Журнал гликомики и липидомики
Открытый доступ
ISSN: 2153-0637
ISSN: 2153-0637
Моррис Х. Баслоу
Болезнь Канавана (БК) — это распространенная во всем мире, но редкая губчатая лейкодистрофия человека, которая связана с врожденными ошибками, влияющими на активность аспартаацилазы (ASPA), фермента, который в высокой степени экспрессируется в олигодендроцитах и гидролизует N-ацетиласпартат (NAA). Отсутствие активности ASPA связано с неспособностью олигодендроцитов строить или поддерживать миелиновые оболочки, окутывающие аксоны. Основным источником NAA в мозге являются нейроны, клетки, которые синтезируют, но не могут катаболизировать его. Нейроны также синтезируют N-ацетиласпартилглутамат (NAAG) из NAA и глутамата, но также не могут катаболизировать это вещество. Для своего метаболизма эти вещества высвобождаются во внеклеточную жидкость и метаболизируются олигодендроцитарной ASPA и астроцитарной NAAG пептидазой соответственно. Разработанная гипотеза предполагает, что причиной компонента лейкодистрофии при CD является высвобождение NAAG нейронами в перехватах белого вещества Ранвье, его катаболизм астроцитами, образующими NAA, и повышенное осмотико-гидростатическое давление в результате его накопления в этих узлах из-за отсутствия активности ASPA. В этом сообщении мы приводим доказательства, подтверждающие эту гипотезу, и комментируем причину и возможное излечение от CD у человека. Мы обращаем внимание на недавнее исследование, в котором конструкция генетической аспартоацилазы (ASPA) человеческого аденоассоциированного вируса была по счастливой случайности вставлена в «неправильную» клетку и, перенаправив ее метаболический процесс, спасла мышиную модель болезни Канавана (CD). После достижения общего излечения, включая улучшение двигательной активности, эти авторы были вынуждены «выдвинуть гипотезу», что может быть задействована экспрессия ASPA в не олигодендроцитарной глиальной клетке, астроцитах. Это было впоследствии установлено с помощью соответствующих клеточных маркеров. В этом сообщении мы приводим метаболические, физиологические и клеточные контексты, а также вероятный механизм оценки этого замечательного открытия. CD является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным врожденными ошибками, вызванными более чем 100 различными мутациями, при которых экспрессируемый олигодендроцитами ASPA неактивен. CD является редким заболеванием, поскольку в любой момент времени во всем мире регистрируется всего несколько сотен случаев заболевания у людей. Пространственно он распространен среди всех рас мира, но особенно распространен среди еврейского населения ашкенази на севере России. ASPA и N-ацетил-L-аспартат (NAA), его естественный субстрат, синтезируемый нейронами и поддерживаемый на высоком уровне мМ как в сером веществе (СВ), так и в белом веществе (БВ), явно важны для нормальной работы мозга, о чем свидетельствуют эти врожденные метаболические ошибки. NAA присутствует в каждом изученном человеческом мозге, за исключением одного, и почти в каждом другом изученном мозге позвоночных. CD клинически проявляется как губчатая лейкодистрофия и характеризуется ранним началом, мегалоцефалией и прогрессирующей потерей функций, что обычно приводит к ранней смертности. Дети с CD могут казаться относительно нормальными при рождении, но не достигать типичных этапов развития. Ранним субъективным признаком является потеря способности удерживать голову в вертикальном положении, когда их держат на руках. Другими важными клиническими характеристиками CD являются накопление высоких концентраций мМ NAA в мозге, признаки патологии БВ и наличие высоких концентраций NAA в моче. Было испробовано множество терапевтических подходов к лечению CD, но без особого успеха. Среди них — использование лития как у животных, так и у людей. Лечение литием быстро снижает уровень NAA в мозге и моче до нормальных значений, но не позволяет добиться восстановления губчатой демиелинизации при CD. Существуют еще более редкие легкие случаи CD, при которых некоторые люди выживают десятилетиями и имеют нормальную или почти нормальную функциональность, хотя и имеют повышенный уровень NAA в мозге и моче. Значения остаточной активности фермента были получены путем трансфекции клеток HEK293 с мутировавшими генами и измерения остаточной выраженной активности ASPA против нормального гена. Эти случаи, хотя и несовершенно связаны с количеством остаточной активности белка фермента ASPA, весьма значимы, поскольку они показывают (1), что повышенный уровень NAA во всем мозге сам по себе не вызывает CD, и (2) что небольшое количество остаточной активности ASPA (<1 до 12,4 %) может восстановить CD. Несовершенная связь между остаточной активностью белка ASPA и легкими случаями CD у человека может быть объяснена наличием второй неспецифической ацилазы, которая, как было обнаружено, экспрессируется культивируемыми астроцитами крысы и которая имеет некоторую активность против NAA. Трехклеточный метаболизм NAA, ASPA и NAA является частью уникальной трехклеточной метаболической системы в мозге, в которой NAA производится в нейронах из ацетил-КоА и L-аспартата с помощью NAA-синтазы, а затем используется для синтеза аддукта L-глутамата (Glu), нейромедиатора N-ацетиласпартилглутамата (NAAG), с помощью NAAG-синтазы 6.. Нейроны не могут далее метаболизировать ни одно из этих веществ, и для их гидролиза они должны быть высвобождены во внеклеточную жидкость (ECF). NAAG нацелен на метаботропный глутаматный рецептор 3 (mGluR3) на поверхности астроцитов и при стыковке расщепляется на Glu и NAA пептидазой NAAG. Glu может быть преобразован в глутамин для переработки в нейроны, но продукт NAA не может быть далее гидролизован астроцитами, поскольку они не экспрессируют ASPA, и он должен быть высвобожден в олигодендроциты, которые экспрессируют этот фермент. Эта система требует скоординированного функционирования четырех ферментов, двух анаболических и двух катаболических, экспрессируемых в трех различных типах клеток, и специфического рецептора для ее завершения. Врожденные ошибки в метаболизме NAA и NAAG и связанные с ними патологии человеческого мозга Как NAA, так и NAAG являются динамичными и обновляются каждые 14-16 часов. Хотя функция всей этой системы пока неясна, одна из гипотез предполагает, что роль комплекса пептидазы mGluR3-NAAG поверхности астроцитов заключается в высвобождении Glu из NAAG для передачи через астроциты сигнала о текущих потребностях нейрона в энергии и кислороде с целью увеличения фокального кровотока. NAAG — это нейротрансмиттер, специально нацеленный на астроциты, ключевые клеточные компоненты в нейроваскулярном сопряжении как в GM, так и в WM. Если это так, то любое снижение этого процесса может быть пагубным, а любое усиление — полезным для функции нейронов. Полное отсутствие активности ASPA приводит к тяжелой форме CD у человека, а полное отсутствие активности синтазы NAA в единственном известном случае у человека приводит к гипоацетиласпартии, врожденной ошибке, при которой не вырабатываются ни NAA, ни NAAG. В обоих этих состояниях у человека наблюдаются серьезные клинически наблюдаемые негативные последствия. Однако у грызунов эффекты подобных дефицитов ферментов, естественных или искусственно созданных, гораздо менее выражены.