Химиотерапия: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

RXDX-107, алкиловый эфир додеканола и бендамустина, демонстрирует большую стабильность и широкую противоопухолевую активность в нескольких доклинических моделях солидных опухолей

Мартин Л., Джонсон М., Патель Р., Уолш К., Чуа П., Тиндалл Э., Шумейкер Р., Оливер Дж., Лин Р. и Ли Г.

Назначение: RXDX-107 — это додеканоловый алкиловый эфир бендамустина, инкапсулированный в человеческий сывороточный альбумин (HSA) для образования наночастиц. Противоопухолевая активность бендамустина при солидных опухолях была менее впечатляющей, частично из-за короткого периода полураспада. RXDX-107 был разработан для увеличения периода полураспада и улучшения биораспределения в тканях по сравнению с бендамустином, что может привести к более высокой эффективности и переносимости у пациентов с солидными опухолями.

Экспериментальный дизайн: Противоопухолевая активность RXDX-107 была измерена в клеточном антипролиферативном анализе, моделях клеточной линии, полученных из ксенотрансплантата (CDX) и моделях полученного от пациента ксенотрансплантата (PDX). Механизм действия и фармакодинамические свойства были измерены с помощью кометного анализа. Накопление опухоли было измерено новым методом LC-MS/MS.

Результаты: В антипролиферативных исследованиях in vitro RXDX-107 продемонстрировал дозозависимую цитотоксичность против нескольких линий клеток солидных опухолей. Хотя значения IC50 RXDX-107 были сопоставимы с показателями бендамустина, RXDX-107 продемонстрировал более полное уничтожение клеток. RXDX-107 продемонстрировал улучшенные фармакодинамические свойства, включая более сильную индукцию pH2AX (биомаркера повреждения ДНК) и более высокое образование межцепочечных сшивок (ICL). RXDX-107 значительно снижает рост опухоли в моделях ксенотрансплантатов человеческого НМРЛ. RXDX-107 также продемонстрировал противоопухолевую активность в качестве одного агента, включая регрессию опухоли в нескольких моделях PDX солидных опухолей, включая рак молочной железы, легких и яичников. Кроме того, данные о способе действия демонстрируют медленное и устойчивое высвобождение бендамустина из RXDX-107 и высокое внутриопухолевое накопление RXDX-107.

Выводы: Наши доклинические данные демонстрируют мощную и широкую противоопухолевую активность RXDX-107 в отношении различных типов солидных опухолей и поддерживают дальнейшую клиническую разработку этого нового препарата-кандидата для лечения солидных опухолей.