Журнал исследований опухолей
Открытый доступ

Абстрактный

Последовательное лечение пациентов с ОМЛ алвоцидибом с последующим применением цитарабина и митоксантрона является высокоэффективным благодаря механизму, зависящему от экспрессии и функции MCL1.

Дэвид Дж. Бирсс

Многочисленные исследования фазы I/II показали, что алвоцидиб является высокоэффективным как при первичной, так и при рецидивирующем/рефрактерном ОМЛ при последовательном введении перед цитарабином и митоксантроном (ACM). У пациентов первичной линии ACM привел к полной ремиссии (CR) 70% по сравнению с 46% CR при использовании ara-C и даунорубицина (7+3). Клиническая активность алвоцидиба при ОМЛ значительно коррелирует с ингибированием циклинзависимой киназы-9 (CDK9) и нарушением транскрипции, опосредованной CDK-9. Ген MCL1 регулируется транскрипционным контролем CDK-9, а его экспрессия жестко регулируется алвоцидибом. Исследования с клеточными линиями ОМЛ для моделирования последовательного лечения по схеме ACM показали, что экспрессия MCL1 и апоптоз тесно связаны с лечением алвоцидибом. Для дальнейшего изучения корреляции выживаемости, опосредованной MCL-1, было проведено митохондриальное профилирование (примирование BH3) на 63 архивных образцах, обработанных ACM, взятых непосредственно из костного мозга пациентов или циркулирующих бластов. Анализ состояний примирования BH3 в клинических образцах AML показал, что примирование NOXA было значительно выше в образцах костного мозга CR (44,5% примирования) по сравнению с образцами от неответчиков (NR) (5,2% примирования) (p=0,006). Известно, что NOXA напрямую взаимодействует с MCL1, что позволяет предположить, что образцы AML, которые наиболее восприимчивы к лечению ACM, могут иметь высокую зависимость выживаемости от MCL1. Корреляция между ответом NOXA и ACM отличается от состояний примирования, предсказывающих ответ на другие режимы ara-C в образцах от пациентов с AML. Эта работа раскрывает потенциальный биомаркер для идентификации пациентов, которые, вероятно, будут реагировать на ACM, и этот биомаркер в настоящее время проходит перспективное тестирование в клиническом исследовании II фазы. Последовательное лечение, первоначально представленное и широко сконцентрированное в Италии, постоянно демонстрировало более высокие показатели уничтожения, чем традиционное тройное лечение. Последовательное лечение представляет собой еще одно четырехкратное лечение, включающее 10-дневное лечение, в котором ИПП в дополнение к амоксициллину допускается в течение 5 дней, за которым следует ИПП в дополнение к кларитромицину и нитроимидазолу (метронидазолу или тинидазолу) в течение дополнительных 5 дней. Как ни странно, эта методология последовательного лечения может работать даже на территориях с высокой обструкцией кларитромицина. В течение первых 5 дней лечения штаммы, безопасные для кларитромицина, убиваются лечением ИПП-амоксициллином, а в оставшиеся 5 дней оставшиеся штаммы уничтожаются тройным лечением. Последовательное лечение теперь оценивалось в различных рандомизированных предварительных испытаниях, и полезные достижения были подтверждены в целом, как и для стандартной тройной терапии. Эта процедура дает высокие показатели аннигиляции (>90%) в разных странах и континентах по всему миру, несмотря на то, что обычно не в контролируемых испытаниях. Однако следует отметить, что она может не работать на каждой географической территории как непрерывная,не полностью распределено предварительно из Кореи не обнаружило преобладания последовательного лечения, контрастного и стандартного тройного лечения. Это может быть идентифицировано с более высокими темпами двойной обструкции здесь. Кроме того, прошлые исследования показали принципиально более низкие показатели разрушения с контрастной рутиной на основе метронидазола и рутиной на основе тинидазола.