Журнал противовирусных и антиретровирусных препаратов
Открытый доступ

Абстрактный

Ингибирование TIGAR siRNA повышает чувствительность клеток, трансформированных вирусом папилломы человека, к апоптозу, вызванному химиотерапевтическими препаратами, вызывающими окислительный стресс

Ласин Япинди, Бренда Эрнандес, Роберт Харрод

Подтипы вирусов папилломы человека высокого риска (hrHPV), включая HPV16, HPV18, HPV31, HPV33 и HPV45, инфицируют и онкогенно трансформируют эпителиальные клетки и вызывают плоскоклеточные карциномы и аденокарциномы, связанные с развитием рака шейки матки и подтипов рака вульвы, влагалища, полового члена и аногенитального рака, а также карциномы ротоглотки головы и шеи, которые часто имеют неблагоприятный клинический прогноз. Было показано, что многие виды рака содержат повышенные уровни регулятора гликолиза и апоптоза, индуцированного TP53 (TIGAR) — гликолитического фермента и антиоксидантного эффектора, который часто коррелирует с агрессивным фенотипом опухоли и служит детерминантой резистентности к терапии. Поэтому мы проверили, может ли siRNA-ингибирование экспрессии белка TIGAR сенсибилизировать трансформированные HPV18 клетки HeLa к генотоксичным химиотерапевтическим агентам (т. е. цисплатину, этопозиду, доксорубицину и 4-гидроксициклофосфамиду), которые вызывают окислительный стресс и повреждение ДНК. Здесь мы демонстрируем, что siRNA-нокдаун TIGAR гиперсенсибилизировал клетки HeLa к низким, в противном случае субингибиторным концентрациям этих препаратов и заметно индуцировал клеточный апоптоз по сравнению с отрицательным контролем скремблированной РНК (scrRNA) олигонуклеотида или нетрансформированной иммортализованной клеточной линией фибробластов человека, HFL1. Важно отметить, что эти результаты свидетельствуют о том, что терапевтическое ингибирование TIGAR может гиперсенсибилизировать клетки опухоли шейки матки hrHPV+ к низкодозированным концентрациям химиотерапевтических препаратов, которые вызывают окислительное повреждение ДНК, что может потенциально привести к более благоприятным клиническим результатам за счет снижения неблагоприятных побочных эффектов этих противораковых препаратов и повышения их переносимости пациентами. Наши исследования также показали, что ингибирование siRNA TIGAR сенсибилизирует клетки HeLa HPV18+ к апоптозу, вызванному 4-гидроксициклофосфамидом — ДНК-алкилирующим агентом, к которому, как сообщалось, эти клетки имеют резистентность, что указывает на еще одно возможное преимущество нацеливания на TIGAR в комбинированных стратегиях лечения против вирус-индуцированных раковых заболеваний.