Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Локусы восприимчивости в C57BL/6 sle1, sle2 и sle3 содержат гены, которые изменяют периферический отбор последовательностей CDR-H3, обогащенных аргинином

Мохамед Хасс, Питер Д. Берроуз и Гарри В. Шредер

Системная красная волчанка (СКВ) — многофакторное аутоиммунное заболевание, характеризующееся отложением аутоантител, связывающих дцДНК, в различных органах тела. Эти антитела возникают в результате неспособности контролировать состав репертуара В-клеток. Развитие оптимального репертуара В-клеток зависит от аминокислотного состава и физико-химических характеристик в центре сайта связывания антигена, третьей области, определяющей комплементарность, тяжелой цепи (CDR-H3). Контроль репертуара включает положительный отбор гидрофильных аминокислот, таких как тирозин, и отрицательный отбор гидрофобных и заряженных аминокислот, в частности тех, которые содержат аргинин в CDR-H3. Антитела к дцДНК, присутствующие у пациентов с СКВ, существуют у здоровых людей, но в низких количествах, поскольку дцДНК-специфические В-клетки удаляются из репертуара, но усиливаются у пациентов с СКВ. Эти антитела содержат остатки аргинина в CDR-H3, особенно в позициях 99-102, где они расположены для связывания отрицательно заряженных фосфатных групп на остове ДНК. Было обнаружено, что три геномных интервала, а именно sle1 на хромосоме 1, sle2 на хромосоме 4 и sle3 на хромосоме 7, связаны с восприимчивостью к СКВ. Мы предположили, что развитие антител, связывающих ds-ДНК при СКВ, может быть результатом неспособности контролировать аминокислотный состав CDR-H3. Мы предположили, что конгенные локусы СКВ могут иметь уникальные эффекты, позволяя выживать/размножаться В-клеткам, экспрессирующим эти аутореактивные антитела. Наша стратегия заключалась в изменении состава CDR-H3 путем изменения состава зародышевой линии сегментов гена DH. Мы создали измененный аллель ΔD-iD, обогащенный аргинином, но обедненный тирозином в позициях 99-102. Затем мы отслеживали влияние различных локусов СКВ на развитие и поддержание В-клеток, несущих аргинин CDR-H3. Эти результаты подтверждают нашу гипотезу о том, что периферический отбор В-клеток изменяется под действием конгенных аллелей СКВ, что позволяет проходить В-клеткам, способным вырабатывать аутореактивные антитела, связывающие ds-ДНК. Эти результаты могут помочь в разработке терапевтических средств для подавления аутоиммунитета при СКВ.