Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Восприимчивость человеческих лимфоцитов к генной мутации, вызванной 2-нитрофлуореном, сильно зависит от метаболических генотипов

Сай-Мей Хоу, Татьяна Тврдик и Леннарт Мёллер

Генетические полиморфизмы в метаболизме лекарств в значительной степени способствуют неблагоприятным реакциям на лекарства у восприимчивых лиц из-за избыточной продукции реактивных метаболитов и активных форм кислорода. Мы провели исследование in vitro, которое наглядно демонстрирует, что функциональное воздействие общих полиморфизмов в метаболических генах, таких как N-ацетилтрансфераза 2 (NAT2), может быть легко отражено в индукции мутаций в гене, кодирующем гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазу (HPRT) в Т-лимфоцитах, выделенных из периферической крови человека. NAT2 участвует в метаболической активации 2-нитрофлуорена (2-NF) в известный ароматический амидный канцероген N-ацетил-2-аминофлуорен. Последующая дезактивация посредством конъюгации глутатиона включает глутатион S-трансферазу M1 (GSTM1). Мы получили четкое дозозависимое увеличение частоты мутантов HPRT после обработки митоген-стимулированных лимфоцитов, выделенных от нормального донора крови, 2-NF (до 5 раз при 400 мкг/мл, 24-часовая экспозиция), в то время как при использовании клеток от другого донора крови не наблюдалось индукции мутантов HPRT. Оказалось, что восприимчивые клетки имели комбинацию генотипа NAT2 rapid и нулевого генотипа GSTM1 (способные к активации с недостаточной дезактивацией), в то время как резистентные клетки имели комбинацию NAT2 slow и положительного генотипа GSTM1. Хотя вклад генотипа GSTM1 менее ясен, наши выводы свидетельствуют о том, что функциональные полиморфизмы в ключевых метаболических генах действительно влияют на индукцию генных мутаций в локусе HPRT, и по крайней мере генотип NAT2 играет решающую роль в определении восприимчивости клеток человека к генотоксичности 2-NF. Кроме того, периферические Т-лимфоциты человека и анализ мутации гена HPRT in vitro могут быть использованы для изучения функционального влияния распространенных генетических полиморфизмов на метаболизм лекарственных средств и для выявления генотипов риска, восприимчивых к токсичности лекарственных средств и соматическим мутациям.