Разработка лекарств: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

Синтез, биологическая оценка и модельные исследования новых производных пиридо[3,4-b]индола как эффективных противораковых средств широкого спектра действия

Шивапутра А. Патил, Джеймс К. Аддо, Хеманткумар Деокар, Шан Сун, Цзинь Ван, Вэй Ли, Д. Паркер Саттл, Вэй Ван, Жуйвэнь Чжан и Джон К. Буоламвини

Цель: Существует острая необходимость в препаратах против особенно трудно поддающихся лечению солидных опухолей, таких как рак поджелудочной железы, тройной негативный рак молочной железы, легких, толстой кишки, метастатический рак простаты и меланома. Таким образом, целью данного исследования было синтезировать соединения на основе компьютерного моделирования, которое указывало бы на связывание класса пиридо[3,4-b]индола с MDM2, новой раковой мишенью, для которой на рынке до сих пор нет лекарств.

Методы : Соединения были синтезированы с помощью установленных методов и протестированы на антипролиферативную активность против широкого спектра линий человеческих раковых клеток, включая HCT116 толстой кишки, HPAC, MIA PaCa-2 и Panc-1 поджелудочной железы, MCF-7 и MDA-MB-468 груди, A375 и меланомы WM164, A549 легкого и LNCaP, DU145 и PC3 рака простаты. Также была проведена вычислительная стыковка.

Результаты: Синтезированные новые пиридо[3,4-b]индолы продемонстрировали четкий SAR в отношении антипролиферативной активности с мощным широким спектром противораковой активности с IC ₅₀ до 80, 130, 130 и 200 нМ для клеток рака молочной железы, толстой кишки, меланомы и поджелудочной железы соответственно. 1-Нафтил в положении C1 в сочетании с метокси в положении C6 обеспечил наилучшую антипролиферативную активность. Таким образом, соединение 11 (1-нафтил-6-метокси-9H-пиридо[3,4-b]индол) показало самую высокую активность. Механистической особенностью соединений как группы является строго селективная остановка фазы клеточного цикла G2/M. Стыковка с MDM2 предполагает взаимодействие водородной связи между 6-метокси Tyr106, гидрофобное взаимодействие с Val93, пи-пи-стекинговые взаимодействия с Tyr100 и His96 и гидрофобные взаимодействия с Leu54 и Ile99. N9-метильная группа нарушает связывающие взаимодействия, такие как взаимодействия водородных связей с участием водорода N9.

Заключение: Мы идентифицировали новую серию пиридо[3,4-b]индолов с мощным широким спектром противораковой активности в отношении наиболее агрессивных и трудно поддающихся лечению видов рака, включая метастатический рак поджелудочной железы, немелкоклеточный рак легкого, трижды негативный рак молочной железы и мутантную меланому BRAFV600E, а также метастатический рак толстой кишки и предстательной железы. Также были получены доказательства селективности в отношении раковых клеток по сравнению с нормальными клетками. Эти соединения послужат новыми зацепками, на основе которых можно будет разрабатывать новые терапевтические средства и молекулярные инструменты для широкого спектра видов рака.