Журнал гликомики и липидомики
Открытый доступ

Абстрактный

Нацеливание на синтез холестерина повышает хемоиммуночувствительность в клетках хронического лимфолейкоза

Чунфа Хуан

Холестерин играет важную роль в развитии рака, лекарственной устойчивости и хемоиммуночувствительности. Статины, препараты, снижающие уровень холестерина, могут вызывать апоптоз, но также отрицательно влиять на CD-20 и активность, опосредованную ритуксимабом. Наша цель — выявить альтернативные мишени, которые могли бы снизить уровень холестерина, но не влиять на CD-20 при химиоиммунотерапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ). Уничтожение клеток ХЛЛ ритуксимабом требует перекрестного связывания CD-20, что вызывает перераспределение CD-20 в липидные рафты. Липидные рафты — это специализированные микродомены плазматической мембраны, которые обогащены сфинголипидом и холестерином и играют важную роль в инициировании многих сигнальных путей, вызванных противораковыми препаратами, и токсикологических эффектов. Противораковые препараты способны подавлять рост клеток и вызывать апоптоз опухолевых клеток посредством нарушения целостности липидных рафтов [32,47]. Перераспределение CD-20 может привести к разрушению липидного плота, активировать или дезактивировать белки, связанные с плотом, такие как рецепторы смерти и протеинкиназы в апоптотическом пути, которые коррелируют с эффективностью комплемент-зависимой цитотоксичности и антитело-комплемент-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Ритуксимаб и другие антитела к CD-20 в настоящее время являются ключевыми препаратами в химиоиммунотерапии ХЛЛ. Хотя статины обладают противоопухолевой активностью, они явно не подходят для повышения химиоиммуночувствительности лимфом и лейкозов. Мы использовали клетки MEC-2, линию клеток ХЛЛ и мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) от пациентов с ХЛЛ, лечили их средствами, снижающими уровень холестерина, и анализировали влияние этих средств на уровень холестерина, экспрессию и распределение CD-20 и жизнеспособность клеток в присутствии или в отсутствие флударабина, ритуксимаба или их комбинаций. Мы обнаружили, что клетки MEC-2, обработанные средствами, снижающими уровень холестерина (BIBB-515, YM-53601 или TAK-475), снизили на 20% общий уровень клеточного холестерина, но также значительно усилили поверхностную экспрессию CD-20.

Кроме того, обработка клеток флударабином, ритуксимабом или их комбинациями в присутствии BIBB-515, YM-53601 или TAK-475 повысила хемоиммуночувствительность клеток MEC-2, измеряемую жизнеспособностью клеток. Что еще более важно, эти средства, снижающие уровень холестерина, также значительно повысили хемоиммуночувствительность PBMC от пациентов с ХЛЛ. Наши данные показывают, что BIBB-515, YM53601 и TAK-475 делают резистентные к химиоиммунотерапии клетки MEC-2 чувствительными к химиоиммунотерапии и повышают хемоиммуночувствительность клеток ХЛЛ без презентации эпитопа CD-20 или его нисходящей сигнализации. Мы обнаружили, что клетки MEC-2, обработанные средствами, снижающими уровень холестерина (BIBB-515, YM-53601 или TAK-475), снизили 20% общего уровня клеточного холестерина, но также значительно повысили поверхностную экспрессию CD-20. Кроме того, обработка клеток флударабином, ритуксимабом или их комбинациями в присутствии BIBB-515, YM-53601 или TAK-475 усилила хемоиммуночувствительность клеток MEC-2, измеренную по жизнеспособности клеток. Что еще более важно, эти средства, снижающие уровень холестерина, также значительно усилили хемоиммуночувствительность PBMC от пациентов с ХЛЛ. Заключение: Наши данные показывают, что BIBB-515, YM53601 и TAK-475 делают резистентные к химиоиммунотерапии клетки MEC-2 чувствительными к химиоиммунотерапии и усиливают хемоиммуночувствительность клеток ХЛЛ без презентации эпитопа CD-20 или его нисходящей сигнализации. Эти результаты предоставляют новую стратегию, которая может быть применена к лечению ХЛЛ. Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенным гематологическим злокачественным заболеванием, поражающим взрослых европеоидной расы в западных странах. В США ежегодно диагностируется около 15 000 новых случаев. ХЛЛ характеризуется накоплением зрелых CD5, CD19 и CD23 B-лимфоцитов в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах и селезенке.

Эти результаты предлагают новую стратегию, которую можно применить для лечения ХЛЛ.