Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ
ISSN: 2157-7609
ISSN: 2157-7609
Дэвид Макферсон, Стюарт А. Бест, Лейла Гедик, Алан Т. Хьюсон, Рейнсфорд К.Д. и Симона Паризи
Нимесулид — это предпочтительный ингибитор циклооксигеназы-2 нестероидный противовоспалительный препарат, который изредка связывают с печеночными реакциями. Чтобы установить степень образования различных метаболитов (некоторые из которых могут быть гепатореактивными), был проведен анализ метаболизма всего организма, плазменная кинетика и пути выведения радиоактивно меченого препарата у 4 голодающих мужчин-добровольцев после перорального приема 100 мг [14C]-нимесулида. Образцы мочи, кала и плазмы собирали в течение 168 ч после приема дозы, определяли общую радиоактивность и плазменные концентрации нимесулида и его основного метаболита, 4-гидроксинимесулида. Радиоактивно меченые метаболиты в этих образцах идентифицировали с помощью комбинированной жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Средний период полувыведения общей радиоактивности в плазме и цельной крови составил около 4,8 ч; соотношение цельной крови и плазмы составило около 0,6 ч. Средний период полувыведения нимесулида и 4-гидроксинимесулида из плазмы составил около 2,5 ч и около 3,9 ч соответственно. Препарат быстро выводился, и восстановление составило 59–66% в моче и 33–39% в кале через 168 часов. Всего было идентифицировано 16 метаболитов, включая конъюгированные метаболиты, что превышает 5 ранее идентифицированных. Нимесулид должен был метаболизироваться 5 путями, включающими (a) расщепление молекулы по эфирной связи, (b) восстановление группы NO2 до NH2 и (c) гидроксилирование кольца с последующей конъюгацией либо с глюкуроновой кислотой, либо с сульфатом. В заключение следует отметить, что путь биотрансформации нимесулида у человека в настоящее время полностью определен, и 92% метаболитов в моче полностью охарактеризованы. Идентификация некоторых редких метаболитов нимесулида может помочь в понимании механизмов гепатотоксичности этого препарата.