Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Посттранскрипционный регулятор EIF2S3 и гендерные различия у собак: значение для разработки лекарственных препаратов, эффективности лекарственных препаратов и профилей безопасности

Тамара Дж. Николсон, Филип Д. Глэйвс и Рут Р.А. Робертс

Canis familiaris, домашняя собака, является ключевым видом животных для доклинической разработки лекарств, включая оценку токсичности. По мере появления данных, касающихся гендерной диморфной токсичности в клинике, тема половых различий в отношении токсичности лекарств будет становиться все более значимой. Многие из появляющихся клинических данных не могут быть легко объяснены различиями в массе тела или жировой прослойке тела — следовательно, половые различия могут быть связаны с более сложными гормональными и/или потенциальными глубинными различиями в экспрессии генов. Собака также демонстрирует некоторые половые различия в токсичности, вызванной лекарствами; поэтому в текущем исследовании мы исследовали различия на уровне экспрессии генов между самцами и самками собак в выбранных тканях, имеющих отношение к токсичности. Мы попытались выяснить, существуют ли ключевые различия в экспрессии генов, и если да, то могут ли эти половые различия потенциально влиять на болезненные состояния, метаболизм лекарств и токсичность. Мы исследовали экспрессию генов в сердце (желудочке и предсердии) вместе с основными тканями всасывания, метаболизма и выведения лекарственных препаратов, а именно, желудочно-кишечным трактом (подвздошной кишкой), печенью и почками (мозговым веществом и корой), и провели анализ путей in silico для выяснения ключевых путей, возможно, затронутых профилями гендерного диморфизма экспрессии.
Удивительно, но мы показали, что посттранскрипционный регулятор EIF2S3 последовательно выделяется во всех шести исследованных тканях: ген был почти в три раза сверхэкспрессирован у самцов собак по сравнению с самками во всех исследованных тканях. Это открытие следует противопоставить наблюдению, что подавляющее большинство генов не показали никакой разницы, а для тех, где были обнаружены различия, они были ограничены одной или двумя тканями. Таким образом, открытие того, что EIF2S3 показал такие большие различия (общие для всех исследованных тканей), было интригующим открытием. Анализ путей показал, что тканеспецифичные профили гендерного диморфизма очевидны между самцами и самками собак; Интересно, что EIF2S3, по-видимому, играет ключевую роль в этих путях. Высокая гомология с человеческим EIF2S3 повышает вероятность аналогичной роли для половых различий у людей.