ISSN: 2329-6917
Навар Махер*, Самир Мусин, Джанлука Гайдано
Терапевтические варианты хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) основаны на ингибиторах пути, нацеленных на тирозинкиназу Брутона (BTK) или В-клеточную лимфому 2 (BCL2), в то время как использование химиоиммунотерапии (CIT) ограничено контекстами, где ингибиторы пути недоступны или недоступны. Биомаркеры рефрактерности к лечению CIT включают немутировавший статус вариабельных генов тяжелой цепи иммуноглобулина и генетические изменения TP53 , NOTCH1 и BIRC3 . Приобретенные мутации генов BTK и PLCG2 представляют собой наиболее распространенные механизмы резистентности у пациентов, получающих терапию на основе ковалентных ингибиторов BTK (BTKi). Наиболее частыми мутациями BTK являются C481S и C481R, они нарушают связывание препарата с его целью. Мутации PLCG2 способствуют передаче сигналов рецептора В-клеток, несмотря на ингибирование BTK. Недавно было сообщено о нескольких точечных мутациях BTK , вызывающих приобретенную устойчивость к нековалентным BTKi, включая T474I , L528W , A428D , M437R и V416L . Что касается ингибиторов BCL2 (BCL2i), множественные мутации, влияющие на ген BCL2, снижают или затрудняют сродство связывания между BCL2i венетоклаксом и антиапоптотическим белком BCL2. Замена G101V является наиболее распространенной мутацией BCL2 и снижает клинический ответ на венетоклакс. Несколько дополнительных мутаций BCL2 были обнаружены среди пациентов с ХЛЛ, устойчивых к венетоклаксу. Интересно, что приобретенная потеря 8p и увеличение 1q происходят у части пациентов, устойчивых к венетоклаксу, и нарушают регуляцию экспрессии антиапоптотического гена MCL1 . Лейкемические клетки, характеризующиеся потерей 8p и приобретением 1q, демонстрируют повышенную устойчивость к венетоклаксу и повышенную чувствительность к ингибированию MCL1 . Знание молекулярных механизмов устойчивости к ингибиторам пути может помочь лучше понять последовательность и перекрестную устойчивость доступных лекарств и может способствовать разработке алгоритма точной медицины, который будет применяться к отдельному пациенту с ХЛЛ.