Журнал исследований опухолей
Открытый доступ
ISSN: 2684-1258
ISSN: 2684-1258
Вэйдун Хань
Постановка проблемы: Ограниченные мнения об эффективном лечении и неутешительный прогноз при метастатической аденокарциноме поджелудочной железы (mPA) и раке желчных путей (BTC) требуют разработки новых терапевтических подходов. Методология и теоретическая ориентация: Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является хорошо известным кандидатом на терапевтическую мишень из-за его частой сверхэкспрессии в опухолях, происходящих из эпителия. Целью данного исследования является дальнейшее расширение нашего клинического испытания (NCT01869166) терапевтического метода на основе EGFR-специфического химерного антигенного рецептора, сконструированного на основе аутологичных Т-клеток (CAR T-EGFR), для mPA и mBTC для оценки его осуществимости и эффективности. Пациенты включались в исследование, когда в образцах опухолей при иммуногистохимическом окрашивании наблюдалось соотношение EGFR+ >50%. Количество копий CAR в периферической крови последовательно измерялось для определения терапевтических циклов. Результаты: Всего 34 пациента, включая 12 mPA и 22 mBTC, получили от 1 до 3 циклов инфузий клеток (диапазон от 0,6 до 4,1×106/кг, медианная доза составляет 2,3×106/кг) в течение 6 месяцев. Острая токсичность включала связанный с инфузией лихорадочный синдром (степень 1/2 в 34 случаях) и отек легких/плевральный выпот (степень 3 в 4 случаях). Распространенная токсичность возникала через 1 неделю после инфузий клеток и включала лихорадочный синдром (степень 1/2 в 11 случаях), сопровождавшийся повышением уровня сывороточных цитокинов, таких как IL6 и/или TNFα и CRP, а также повреждения слизистых оболочек/кожи (степень 1/2 в 19 случаях). Из 31 пациента, лечившихся инфузиями клеток, кондиционированных nab-паклитакселом/циклофосфамидом, 5 получили 8-16 недель PR и 5 имели 4-12 недель SD у пациентов с mPA и 1 получил 22-месячную продолжающуюся CR и 10 имели 6-56 недель SD у пациентов с BTC. 3 пациента BTC лечились только инфузией клеток, учитывая их переносимость и относительно небольшую опухоль бремя заболевания, 1 получил 20-месячную продолжающуюся CR, 1 имел 8,5 месяцев PR и 1 имел 9 месяцев SD. Заключение и значимость: Это исследование дополнительно показало контролируемую безопасность и эффективность терапии CAR T, нацеленной на EGFR, что обеспечивает основу для дальнейшей оптимальной комбинированной стратегии. Иллюзорные антигенные рецепторы представляют собой рецепторные белки, которые были разработаны для того, чтобы дать Т-клеткам новую способность фокусироваться на определенном белке. Рецепторы причудливы на том основании, что они объединяют как антиген-авторитетные, так и Т-клеточные активирующие способности в одиночный рецептор. Лечение транспортными Т-клетками использует Т-клетки, созданные с помощью CAR, для лечения заболеваний. Цель иммунотерапии CAR-T заключается в том, чтобы изменить Т-клетки для восприятия клеток заболевания, чтобы более успешно нацеливаться и уничтожать их. Исследователи собирают Т-клетки у людей, наследственно модифицируют их, а затем имплантируют последующие CAR-T-клетки пациентам для атаки на их опухоли. Транспортные Т-клетки могут быть получены либо из Т-клеток в собственной крови пациента (аутологичные), либо из Т-клеток другого здорового донора (аллогенные). При отделении от человека эти Т-клетки наследственно предназначены для передачи определенного CAR,который программирует их на фокусировку на антигене, который доступен снаружи опухолей. Для благополучия CAR-T-клетки разработаны так, чтобы быть явными для антигена, переданного на опухоль, который не передан на твердые клетки. После того, как CAR-T-клетки вводятся в организм пациента, они действуют как «живое лекарство» против злокачественных клеток. В тот момент, когда они взаимодействуют со своим направленным антигеном на клетке, CAR-T-клетки связываются с ним и активируются, затем продолжают размножаться и становятся цитотоксичными. Транспортные T-клетки уничтожают клетки посредством нескольких систем, включая широкое усиленное размножение клеток, увеличивая степень их вреда для других живых клеток (цитотоксичность) и вызывая расширенный выброс компонентов, которые могут влиять на другие клетки, например, цитокинов, интерлейкинов и факторов роста. Микроорганизмы иммунной системы наследственно спроектированы для передачи причудливых антигенных рецепторов, явно скоординированных с антигенами на опухолевых клетках пациента, которые затем вводятся пациенту, где они атакуют и убивают клетки заболевания. Поддерживающий обмен Т-клеток, сообщающих CAR, является многообещающим врагом восстановления злокачественности, поскольку CAR-измененные Т-клетки могут быть разработаны для нацеливания на любой антиген, связанный с опухолью. Ранние исследования CAR-T-клеток были сосредоточены на опухолях крови. Основные утвержденные лекарства используют CAR, которые фокусируются на антигене CD19, присутствующем при заболеваниях, определяемых В-клетками, например, остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) и диффузной огромной В-клеточной лимфоме (ДЛБ-КЛ). Также ведутся работы по разработке CAR, фокусирующихся на многочисленных других антигенах злокачественности крови, включая CD30 при неуправляемой лимфоме Ходжкина; CD33, CD123 и FLT3 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ); и BCMA при различных миеломах. Сильные опухоли стали все более сложной задачей. Отличительным доказательством хороших антигенов стало тестирование: такие антигены должны быть исключительно связаны с большинством злокачественных клеток роста, однако в значительной степени отсутствовать в обычных тканях. Транспортные Т-клетки также не направляются продуктивно в очаг сильных опухолевых масс, а недружественная микросреда опухоли подавляет действие Т-клеток.расширяя то, насколько они вредны для других живых клеток (цитотоксичность) и вызывая расширенный выброс компонентов, которые могут влиять на другие клетки, например, цитокинов, интерлейкинов и факторов роста. Микроорганизмы иммунной системы наследственно предназначены для связи с причудливыми антигенными рецепторами, явно координированными по отношению к антигенам на опухолевых клетках пациента, которые затем вводятся пациенту, где они атакуют и убивают больные клетки. Поддерживающий обмен Т-клеток, сообщающих CAR, является многообещающим врагом восстановления злокачественности, поскольку CAR-измененные Т-клетки могут быть разработаны для нацеливания на любой антиген, связанный с опухолью. Ранние исследования CAR-T-клеток были сосредоточены на опухолях крови. Основные утвержденные лекарства используют CAR, которые фокусируются на антигене CD19, присутствующем при заболеваниях, определяемых В-клетками, например, остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) и диффузной огромной В-клеточной лимфоме (ДЛБ-КЛ). Кроме того, ведутся работы по разработке CAR, фокусирующихся на многочисленных других антигенах злокачественности крови, включая CD30 при неуправляемой лимфоме Ходжкина; CD33, CD123 и FLT3 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ); и BCMA при различных миеломах. Сильные опухоли представляют собой все более сложную задачу. Отличительным доказательством хороших антигенов является тестирование: такие антигены должны исключительно передаваться большинству злокачественных клеток роста, однако в значительной степени отсутствовать в обычных тканях. Транспортные Т-клетки также не продуктивно доставляются в очаг сильных опухолевых масс, а недружественная микросреда опухоли подавляет действие Т-клеток.расширяя то, насколько они вредны для других живых клеток (цитотоксичность) и вызывая расширенный выброс компонентов, которые могут влиять на другие клетки, например, цитокинов, интерлейкинов и факторов роста. Микроорганизмы иммунной системы наследственно предназначены для связи с причудливыми антигенными рецепторами, явно координированными по отношению к антигенам на опухолевых клетках пациента, которые затем вводятся пациенту, где они атакуют и убивают больные клетки. Поддерживающий обмен Т-клеток, сообщающих CAR, является многообещающим врагом восстановления злокачественности, поскольку CAR-измененные Т-клетки могут быть разработаны для нацеливания на любой антиген, связанный с опухолью. Ранние исследования CAR-T-клеток были сосредоточены на опухолях крови. Основные утвержденные лекарства используют CAR, которые фокусируются на антигене CD19, присутствующем при заболеваниях, определяемых В-клетками, например, остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) и диффузной огромной В-клеточной лимфоме (ДЛБ-КЛ). Кроме того, ведутся работы по разработке CAR, фокусирующихся на многочисленных других антигенах злокачественности крови, включая CD30 при неуправляемой лимфоме Ходжкина; CD33, CD123 и FLT3 при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ); и BCMA при различных миеломах. Сильные опухоли представляют собой все более сложную задачу. Отличительным доказательством хороших антигенов является тестирование: такие антигены должны исключительно передаваться большинству злокачественных клеток роста, однако в значительной степени отсутствовать в обычных тканях. Транспортные Т-клетки также не продуктивно доставляются в очаг сильных опухолевых масс, а недружественная микросреда опухоли подавляет действие Т-клеток.Кроме того, транспортные Т-клетки не направляются продуктивно в очаг крупных опухолевых масс, а неблагоприятная микросреда опухоли подавляет активность Т-клеток.Кроме того, транспортные Т-клетки не направляются продуктивно в очаг крупных опухолевых масс, а неблагоприятная микросреда опухоли подавляет активность Т-клеток.