Журнал клинической и клеточной иммунологии
Открытый доступ

Абстрактный

Ингибирование тирозинкиназы регулирует ранние системные иммунные изменения и модулирует нейроиммунный ответ при α-синуклеинопатии

Микалин Л. Хеброн, Ирина Лонская, Пол Олопаде, Сандра Т. Селби, Фернандо Пэган и Чарбель Э. Х. Мусса

Цели: Нейровоспаление распространено при α-синуклеинопатиях и тауопатиях; и данные свидетельствуют о связи между тирозинкиназой Abl и нейродегенерацией. Abl повышает регуляцию α-синуклеина и способствует гиперфосфорилированию тау (p-Tau), в то время как ингибиторы Abl облегчают аутофагический клиренс.
Методы: Модель α-синуклеинопатии, в которой присутствует человеческий мутантный A53T α-синуклеин и наблюдается сопутствующее увеличение мышиного p-Tau, использовалась для определения иммунологического ответа на ингибирование Abl.
Результаты: У старых мышей A53T наблюдались возрастные изменения иммунитета мозга, включая потерю IL-10 и снижение уровней IL-2 и IL-3. Уровни CCL2 и CCL5 мозга были снижены, но CX3CL1 оставался постоянно повышенным. Молодые мыши A53T демонстрировали дифференциальные системные и центральные иммунные профили параллельно с повышенными маркерами адаптивного иммунитета в крови, что предполагает ранний системный иммунный ответ. Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), включая нилотиниб и босутиниб, снижали мозговой и периферический α-синуклеин и p-тау и модулировали иммунологические ответы крови. ИТК не влияли на мозговой ИЛ-10, но они изменяли уровни всех измеряемых иммунных маркеров крови, за исключением CX3CL1. ИТК изменяли морфологию микроглии и уменьшали количество астроцитов и дендритных клеток, что предполагает благоприятную регуляцию микроглии.
Выводы: Эти данные указывают на то, что ингибирование тирозинкиназы влияет на нейровоспаление через ранние изменения периферического иммунного профиля, что приводит к модуляции нейроиммунного ответа на α-синуклеин и p-тау.