Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ
ISSN: 2157-7609
ISSN: 2157-7609
Райан Мохамед, Флавия Сторелли, Джонатан Сидибе, Насим Барарпур, Жюль Демёль, Марк Аусбургер, Юсеф Даали и А Томас
Разработка нового фармацевтического препарата требует более миллиарда долларов и может занять 12 лет исследовательских усилий. Новые химические вещества или NCE могут быть исключены из разработки по многим причинам в ходе этого процесса, две основные причины — эффективность и токсичность. Лапатиниб был одобрен FDA в 2007 году как перорально активный препарат против рака молочной железы. Хотя были отмечены некоторые преимущества по сравнению с химиотерапией, для этого соединения были зарегистрированы клинические доказательства идиосинкразической гепатотоксичности. Многочисленные исследования показали, что лапатиниб интенсивно метаболизируется, и образование реактивных метаболитов может быть причиной наблюдаемой токсичности. Было показано, что CYP3A являются основными ферментами, метаболизирующими лекарственные средства, участвующими в пути метаболизма лапатиниба. Целью этого исследования является выявление и обнаружение потенциальных реактивных метаболитов лапатиниба, образующихся после микросомальной инкубации in vitro, с использованием комплексного рабочего процесса для исследований метаболизма лекарственных средств. Используя микро-ультравысокоэффективную жидкостную хроматографию в сочетании с масс-спектрометрией высокого разрешения, нам удалось идентифицировать новый реактивный метаболит хинонимина, который при конъюгации с глутатионом (GSH) образовал продукт, связанный с GSH. Этот продукт был далее охарактеризован с помощью тандемной масс-спектрометрии с использованием сканирования с зависимыми от данных и нейтральными потерями. Этот рабочий процесс может быть успешно применен к другим лекарственным препаратам и фармацевтическим препаратам, чтобы обеспечить комплексное картирование путей метаболизма и потенциальную идентификацию реактивных видов.