Брюс Д. Гивен
Работа по разработке лекарств от хронического гепатита B (ХГB) в значительной степени застоялась в течение последнего десятилетия или более. Хотя надежная эпидемиологическая работа продемонстрировала, что серологический клиренс HbsAg (функциональное излечение) связан со значительным снижением риска цирроза или ГЦК, ни терапия интерфероном, ни долгосрочная нукле(т)идная терапия не связаны со значимыми показателями функционального излечения. С недавними успехами, достигнутыми в лечебном лечении гепатита C, область вернулась к лечебным усилиям при ХГB, и произошел взрыв доклинической разработки лекарств против новых целей. В рамках этого процесса были получены новые знания о биологии ХГB. В этом докладе основное внимание будет уделено тому, как эти новые биологические знания трансформируются в новые усилия по открытию лекарств, как эти новые классы лекарств действуют в клинике, и более ожидаемой ролью объединения этих препаратов является достижение значимых показателей и функционального излечения с конечной терапией. С высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире, и существует большой интерес к эффективным методам лечения вируса хронического гепатита B (ХГB).
Разрабатывается несколько десятков исследуемых агентов для лечения ХГВ. Прямодействующие противовирусные препараты, которые вмешиваются в определенный этап репликации вируса, агенты, нацеленные на хозяина, которые подавляют репликацию вируса путем изменения функции клетки-хозяина, разрабатываемые DAAs — это терапия РНК-интерференции, ингибиторы образования и транскрипции ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA), ингибиторы ядра/капсида, ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы высвобождения поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), антисмысловые олигонуклеотиды, включая агонисты Toll-подобных рецепторов, ингибиторы иммунных контрольных точек, интерферон.
В этом мы обсуждаем клиническую стадию разработки агента для лечения ХГВ, а также стратегии и агенты, которые в настоящее время находятся на этапе оценки и открытия для потенциальных будущих целей, и эффективные подходы к ХГВ могут потребовать подавления репликации вируса. Некоторые из последних достижений исследований вселили надежду на такой комбинированный подход, который может иметь функциональное излечение от ХГВ в недалеком будущем. Вирус гепатита В представляет собой небольшой, оболочечный, частично двухцепочечный ДНК-вирус, который принадлежит к семейству Hepadnaviridae . По оценкам, 240 миллионов человек во всем мире хронически инфицированы HBV, примерно 75% из них проживают в Азии и 12% в Африке.
Хотя общая распространенность хронического гепатита В (ХГВ) существенно ниже в западных странах, даже в США, по оценкам, популяция ХГВ может достигать 2,2 миллиона человек. Хотя не у всех пациентов с ХГВ развиваются осложнения, это одна из основных причин заболеваний печени, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) во всем мире, при этом, по оценкам, у 15-40% пациентов с ХГВ в течение жизни развиваются серьезные осложнения. Хотя эти методы лечения могут снизить риски декомпенсации печени и ГЦК и улучшить выживаемость, они обычно не приводят к очищению от поверхностного антигена гепатита В (HBs) (HBsAg). Потеря HBsAg упоминается как «функциональное излечение», поскольку она связана с уменьшением некротического воспаления печени, усилением регрессии фиброза печени, нормализацией уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), снижением риска цирроза печени, декомпенсации и ГЦК и повышением выживаемости. Поскольку IFN ассоциируется со значительными побочными эффектами у многих пациентов и требует парентерального введения, он используется только у небольшого процента пациентов с ХГВ. Потеря HBsAg еще ниже у пациентов, получающих терапию NUC; даже при длительной терапии в течение 5-7 лет потеря HBsAg наблюдалась только у 0,3–5% пациентов с отрицательным HBeAg и у 0–11,8% пациентов с положительным HBeAg, и в течение последнего десятилетия или более оставалась в значительной степени неизменной. Хотя серьезные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что сероочистка HbsAg (функциональное излечение) связана со значительным снижением риска цирроза или ГЦК, ни терапия интерфероном, ни длительная терапия нуклеоз(т)идами не связаны со значимыми показателями функционального излечения. С недавними успехами, достигнутыми в излечивающем лечении гепатита С, область вернулась к лечебным усилиям при ХГВ, и произошел взрыв доклинической разработки лекарств против новых целей. В рамках этого процесса были получены новые сведения о биологии ХГВ.
В этом докладе основное внимание будет уделено тому, как эти новые биологические идеи преобразуются в новые усилия по открытию лекарств, как эти новые классы лекарств работают в клинике, и более ожидаемой роли объединения этих препаратов заключается в достижении значимых показателей и функционального излечения с конечной терапией. С высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире, И существует большой интерес к эффективной терапии хронического вируса гепатита В (ХГВ).