Журнал противовирусных и антиретровирусных препаратов
Открытый доступ
ISSN: 1948-5964
ISSN: 1948-5964
Джоанна Саид, Элин Андерссон, Эдвард Трибала и Томас Бергстром
Присоединение вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) к клеткам-хозяевам в первую очередь опосредуется молекулами клеточной поверхности CD4 и одним из хемокиновых корецепторов CCR5 или CXCR4, и облегчается клеточными цепями гепарансульфата синдеканов. Хотя миметики гепарансульфата проявляют мощную активность против ВИЧ-1 в культивируемых клетках, эти соединения не смогли предотвратить инфекцию у людей при использовании в клинических испытаниях в качестве микробицидов. Ранее мы показали, что низкомолекулярный и сильно сульфатированный олигосахарид мупарфостат, связанный с холестанолом, проявлял вирулицидную активность, в то время как неконъюгированный мупарфостат (ранее известный как PI-88) ингибировал инфекцию ВИЧ-1 культивируемых клеток только обратимым образом. Чтобы начать выяснение различных анти-ВИЧ-1-потенциалов мупарфосата и конъюгата мупарфосата-холестанола, в этой работе мы стремились провести отбор на вирусную резистентность с использованием менее сильного мупарфосата. Лабораторный штамм ВИЧ-1IIIB был последовательно размножен в клетках H9 в присутствии соединения. Вирус, отобранный после 21-24 пассажей, оказался примерно в 3-4 раза менее чувствительным к мупарфосату, чем исходный штамм ВИЧ-1IIIB или контрольный вирус, пассированный параллельно в отсутствие мупарфосата. Сравнительный анализ нуклеотидных последовательностей этих вирусов выявил наличие замены I152V в V2, изменение K276R в V3, делецию пяти аминокислотных повторов 366FNSTW370 в V4 gp120 и изменения L33S и A101T в трансмембранном компоненте gp41 вируса, пассированного мупарфосатом. Выбор вирусных вариантов с мутациями в gp41 оказался неожиданным наблюдением, поскольку этот белок ВИЧ-1 редко подвергается воздействию сульфатированных полисахаридов.