Разработка лекарств: открытый доступ
Открытый доступ

Абстрактный

Биоинформатический анализ: связывание хемочувствительности и двумерных структурных особенностей лигандов, нацеленных на протеинкиназы в ветвях дерева кинома

Дэвид Г. Ковелл

Была предложена биоинформатическая стратегия для связывания структурных фрагментов банка данных лигандов белков (PDB) с биоактивностью ChEMBL IC ₅₀ протеинкиназ (PK). Процедура бутстрепа, основанная на исчерпывающем перечислении, использовалась для сборки и статистической оценки наборов фрагментов, которые были обогащены для лигандов, нацеленных на PK в отдельных ветвях дерева кинома. Результаты показали, что зонды, состоящие из шести фрагментов, возвращают 84% правильных предсказаний для лигандов PK, селективных по ветвям. Самоорганизующиеся карты использовались для кластеризации обогащенных шестифрагментных зондов и, отдельно, данных ChEMBL IC ₅₀ для идентификации фрагментов, селективных по ветвям, и лигандов, селективных по ветвям. Таблица сопряженности, основанная на совместном появлении ветвей-хемоселективных лигандов, обладающих ветвями-селективными фрагментами, используемая для точных тестов независимости Фишера, обнаружила среднее восстановление 44% для ветвей-хемоселективных лигандов. Семь процентов (7%) этих случаев представляют точные структурные соответствия лигандам PDB, включая восемь одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) онкологических соединений. Анализ сайта связывания обогащенных ветвей-селективных фрагментов для этих лигандов FDA выявил роли для ключевых гидрофобных и негидрофобных взаимодействий. Глобальное расширение этих результатов обнаружило подмножество из 402 ветвей-хемоселективных лигандов с обогащенными ветвями-селективными фрагментами, но без кристаллографических данных, в качестве кандидатов для селективного нацеливания на PK. Эти результаты расширяют использование фрагментно-селективного майнинга химических библиотек, направленного на обнаружение лигандов, которые нацелены на PK в отдельных ветвях кинома.