Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Метаболиты в испытаниях безопасности: проблемы и подходы к оценке безопасности человеческих метаболитов в препарате, который подвергается интенсивному метаболизму

Патриция Гриффини, Александр Д. Джеймс, Эндрю Д. Робертс и Марио Пеллегатти

В 2008 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) изменило свой стандарт оценки токсичности метаболитов лекарственных препаратов, определив метаболиты, вызывающие беспокойство, как те, которые обнаруживаются в циркуляции на уровне более 10% от системного уровня воздействия исходного соединения в устойчивом состоянии. GSK1018921, новый ингибитор глицинового транспортера 1, интенсивно метаболизировался у людей, при этом исходное соединение составляло 12% и 1% циркулирующего материала, связанного с лекарственным средством, после однократной и повторной дозы соответственно. Поскольку исходное вещество присутствовало в относительно низких концентрациях, все пятнадцать метаболитов, обнаруженных в плазме человека, соответствовали критерию 10% метаболитов в тестировании безопасности (MIST) и, следовательно, могут потребовать обширной количественной оценки и дальнейшей оценки. По крайней мере тринадцать метаболитов заслуживали неклинической характеристики, поскольку они либо наблюдались на значительно более высоких уровнях у людей, чем у доклинических видов, либо не были обнаружены у животных. Однако применение альтернативных стратегий к руководству FDA MIST 2008 года, например, предложенных в научной литературе и в недавнем пересмотре руководства Международной конференции по гармонизации (ICH) M3, в котором рекомендовалось обеспечить покрытие безопасности для метаболитов, составляющих более 10% от общего количества лекарственного материала, позволило нам сосредоточиться на одном метаболите для дополнительной оценки безопасности.