Журнал противовирусных и антиретровирусных препаратов
Открытый доступ
ISSN: 1948-5964
ISSN: 1948-5964
Карин С. Ку, Деррик Д. Гудман, Эндрю С. Бэ, Майкл Д. Миллер, Хонгмей Мо и Евгения С. Сваровская
Тегобувир (GS-9190) — это новый ненуклеозидный ингибитор полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), который эффективно подавляет репликацию HCV у пациентов с генотипом (GT) 1, инфицированных HCV. Мутация NS5B Y448H была наиболее частой мутацией, выбранной у пациентов, получавших тегобувир. В этом исследовании мы использовали аллель-специфическую ПЦР (AS-PCR) для мониторинга кинетики Y448H и оценки уже существующих уровней Y448H у пациентов и репликонных клеток, инфицированных HCV. Y448H ASPCR был разработан с 0,5% пороговым значением анализа для тестирования репликонных клеток, обработанных тегобувиром, и образцов от пациентов с генотипом 1, инфицированных HCV, которые получали 8 дней монотерапии тегобувиром. При популяционном секвенировании Y448H не был обнаружен на исходном уровне в образцах сыворотки ни у одного из 65 пациентов, включенных в исследование. С использованием более чувствительного AS-PCR Y448H был оценен у 62/65 пациентов на исходном уровне и обнаружен на уровне >0,5% у 5/62 пациентов. Продольные образцы пациентов были протестированы для мониторинга кинетики репликации Y448H во время 8-дневной монотерапии тегобувиром. Кинетика репликации мутантного вируса была использована для экстраполяции медианной базовой частоты Y448H 0,025% (-3,6 log10). Для in vitro отбора клеток репликона GT 1b, обработанных тегобувиром, предсуществующие уровни Y448H были аналогичным образом оценены в 0,015% (-3,8 log10). Существующие уровни лекарственно-устойчивого варианта Y448H предполагают максимальное снижение РНК HCV на 3,6 log10 во время монотерапии с оптимальными дозами ненуклеозидных ингибиторов полимеразы NS5B, которые выбирают Y448H. Эти результаты помогают в прогнозировании вирусного ответа пациента и дизайне исследований для наилучшего достижения максимального противовирусного ответа.