Журнал лекарственного метаболизма и токсикологии
Открытый доступ

Абстрактный

Молекулярно-опосредованное различие действия Poloxham124/188: абсорбция, отток и накопление суборганелл в клетках Caco-2

Сяоин Линь, Синьсинь Чжоу, Фэн Хао, Леле Ли, Юэ Цуй, Яньфэй Чжан, Цзяо Гуань, Хэюнь Чжу, Бо Фэн

Полоксамеры (ПЛ) являются широко используемыми фармацевтическими вспомогательными веществами. В зависимости от различной молекулярной массы в основном наблюдаются ПЛ124 и ПЛ188. ПЛ188 с большей массой, гидрофильный и более применимый в системах доставки лекарств пероральным путем, чем ПЛ124. Однако механизмы абсорбции и транспорта ПЛ188 в эпителиальные клетки кишечника до сих пор неясны. В этом исследовании мы изучаем поглощение и отток ПЛ124/188 в клетках Caco-2, а также субклеточное накопление в клетках Caco-2, количественно определяемое с помощью сверхвысокоэффективной жидкостной хроматографии с тройной/времяпролетной масс-спектрометрией (СВЭЖХ-К-ВП/МС). Результаты показали, что поглощение в клетках Caco-2 различается: И PL188, и 124 проникают в клетки Caco-2 посредством активного транспорта, но поглощение PL188 в клетках Caco-2 зависит от пути пиноцитоза, пути эндоцитоза, опосредованного фосселином, и пути эндоцитоза, независимого от местина и опосредованного фосселином эндоцитоза. В то время как поглощение PL124 осуществляется путем, независимым от ингибиторов эндоцитоза, опосредованного клатрином и фоссой; Эффекты PL188 на субстрат белка P-gp различаются: PL188 был сильнее, чем PL124; Также существуют различия в субклеточных накоплениях: PL124 достигает клеточной мембраны медленнее по сравнению с PL188, который быстро проникает в цитоплазму и ядро, с более высокой концентрацией в цитоплазме. И PL124, и PL188 остаются в скелете. Эта работа предоставляет основу данных для нашего последующего применения PL188 и PL124 в качестве пероральных препаратов.